热烈祝贺我所协和学籍的殷畅同学、PTN的于宙同学、王艳杰同学、孙毓泽同学荣获2018年度研究生国家奖学金

热烈祝贺我所协和学籍的殷畅同学、PTN的于宙同学、王艳杰同学、孙毓泽同学荣获2018年度研究生国家奖学金。研究生国家奖学金是由国家教育部、财政部于2012年设立，由高校的基层单位成立研究生国家奖学金评审委员会，负责本单位研究生国家奖学金的申请组织、初步评审等工作。研究生国家奖学金用于奖励高校中学习成绩优异、科研能力显著的优秀研究生。

殷畅同学是2014级我所与北京协和医学院联合培养的直博生，自2015年起在袭荣文老师实验室从事科研工作，主要方向为以果蝇肠道上皮为研究对象探索细胞命运决定过程中的具体机制。殷畅同学的研究结果表明，在果蝇肠道干细胞向肠内分泌（EE）细胞分化的过程中，存在着一个包括连接蛋白Phyl，E3泛素化连接酶Sina，重要的调控因子Ttk69和AS-C在内的正反馈调控通路，这一正反馈调控机制可以保证分化过程中的细胞快速有效地积累重要的命运决定因子（如转录因子Pros），确保此类因子的持续存在，并有效避免细胞分化方向的改变，从而保证组织器官的稳态平衡。这一机制可能作为一种常规策略普遍存在于包括哺乳动物在内的多种生物体中，因此对今后的相关研究可能具有重要的借鉴意义。在袭荣文老师的悉心指导和实验室成员的热心帮助下，此项研究成果于2017年11月发表于Stem Cell Reports杂志上。

于宙同学是2014级PTN项目的直博生，在陈婷老师指导下从事皮肤干细胞研究。通过细胞生物学和遗传学的方法，她发现小鼠身体不同部位的皮肤中，Hoxc在干细胞微环境中的差异性表达引起下游Wnt信号通路的激活的差别，从而引起毛囊干细胞再生的位置性差异，揭示了干细胞微环境在身体水平的异质性与可塑性如何影响干细胞再生能力的分子机制。这项工作于2018年10月被选为封面文章，发表在《Cell Stem Cell》杂志。

王艳杰同学是2014级PTN项目直博生，在汤楠实验室进行科学研究。王艳杰致力于研究出生后肺泡一型细胞的发育，首次阐述了肺泡一型细胞在肺泡发育和肺泡再生过程中的异质性。她通过单细胞测序，小鼠遗传学和肺泡小体器官培养等技术，第一次探究了在肺泡发育和再生过程中，肺泡一型细胞在转录组水平上的变化，并因此发现了一个新的AT1细胞遗传分子标记物，即胰岛素样生长因子结合蛋白2（Igfbp2）。利用该分子标记物，发现出生后AT1细胞存在着两种细胞亚型：Igfbp2⁺Hopx⁺的AT1细胞和Igfbp2^-Hopx⁺的AT1细胞。在新生小鼠的AT1细胞和再生新肺泡的AT1细胞中，Igfbp2表达不均一，随着肺泡发育和损伤后的恢复，Igfbp2阳性AT1细胞的比例逐渐增加。同时，研究者发现Igfbp2⁺Hopx⁺ AT1细胞是终末分化细胞，而Igfbp2^-Hopx⁺AT1细胞具有细胞可塑性，在损伤等特定地条件下可以转分化为AT2细胞。这项研究为将来研究肺泡AT1细胞在肺泡再生和疾病进程中的作用提供了重要的研究基础,为AT1细胞命运的调控机制研究提供了工具和研究方向。相关研究结果于2018发表在《PNAS》上。

孙毓泽同学是2016级PTN项目直博生，在齐湘兵和黄牛实验室工作和学习。

他与计算化学合作者通过基于p38α MAPK（能被炎性细胞因子、生长因子等激活，并调控细胞分化、凋亡和自噬等过程的关键蛋白）结构的虚拟筛选，确定了一种新型的三氮唑类苗头化合物（Hits）的骨架结构，这一类小分子会选择性的抑制以苏氨酸作为卡口残基（约 20％的人类蛋白激酶具有的小氨基酸残基，如甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、丝氨酸或苏氨酸，卡口残基是影响抑制剂与激酶的结合亲和力和特异性的关键）的一系列激酶（如BTK和LCK）。由于这些激酶在淋巴细胞激活中发挥着重要的作用，如何高效地开发、设计新的针对这一类激酶的高选择性抑制剂并作为候选药物用于治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎，银屑病等）和癌症（如慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤等）一直是学术界和医药工业界研究的热点和难点。我们按照对配体官能团效率（LE和GE）的深度了解以及实验室积累的小分子药效基团优化经验，针对目前确定的三氮唑类先导化合物进行了特异性化学修饰，将目标分子对靶标的选择性和结合能力（IC50 =14.4μM）提高了一千倍，最终得到了靶向T细胞中的LCK（IC50 =18 nM）和针对B细胞中的BTK（IC50 =8nM）的高选择性激酶抑制剂，并在动物体内进行了全面的药理实验和体内活性验证，同时对整个激酶特异性抑制剂设计提供了新的思路和开发方向，为进一步药物开发提供了有效的先导化合物（Lead）。受目前探索选择性激酶抑制剂的研究成果的启发，基于这种高精准计算机辅助药物结构发现和高效有机合成构建特异性药效基团的协同合作模式，我们正进行更多关键性激酶抑制剂的开发和应用。